Come indica il nome, in antichità Portomaggiore era un’importante porto commerciale sul Sandalo, uno dei rami spenti del Po, chiamato Portus Maior. Le prima notizie documentarie risalgono al 896, mentre al 955 risale la prima notizia sulla “pieve di Santa Maria in Porto”, la quale ottenne una certa rilevanza dopo l’anno 1000.
Alla fine del XII secolo, Portomaggiore finì sotto l’influenza di Ferrara, che rinforzarono la zona con la costruzione di una fortificazione. Nel 1277 gli Estensi, che avevano ormai preso il potere a Ferrara, fecero scavare una fossa per meglio definire il proprio territorio, la Fossa di Porto, che dal Po di Primaro raggiungeva le valli di Comacchio, in cui era incluso il territorio di Portomaggiore.
Nel 1396 la città vide combattersi una battaglia per il potere sulla città di Ferrara, tra le truppe del legittimo signore Niccolò III, all’epoca minorenne, e di suo zio Azzo X, vinta dalle truppe del primo. Nel 1425 la città divenne sede di una Fiera, che crebbe tantissimo nel corso dei decenni. Nel territorio di Portomaggiore, inoltre gli Estensi costruirono una delle loro Delizie, quella del Verginese.
Dal Quattrocento in poi, Portomaggiore seguì il destino della vicina Ferrara. Nel 1598 fu devoluta allo stato Pontificio, perdendo importanza col passare degli anni. L’ultimo grande evento che coinvolse la cittadina fu il pesante bombardamento tra il 13 e il 17 aprile 1945, durante gli ultimi giorni della Seconda Guerra Mondiale, e che distrusse buona parte degli edifici.